Complementary activities of DOT1L and Menin inhibitors in MLL-rearranged leukemia.

Chromosomal rearrangements of the mixed lineage leukemia (MLL/KMT2A) gene leading to oncogenic MLL-fusion proteins occur in ~10% of acute leukemias and are associated with poor clinical outcomes, emphasizing the need for new treatment modalities. Inhibition of the DOT1-like histone H3K79 methyltransferase (DOT1L) is a specific therapeutic approach for such leukemias that is currently being tested in clinical trials. However, in most MLL-rearranged leukemia models responses to DOT1L inhibitors are limited. Here, we performed deep-coverage short hairpin RNA sensitizer screens in DOT1L inhibitor-treated MLL-rearranged leukemia cell lines and discovered that targeting additional nodes of MLL complexes concomitantly with DOT1L inhibition bears great potential for superior therapeutic results. Most notably, combination of a DOT1L inhibitor with an inhibitor of the MLL-Menin interaction markedly enhanced induction of differentiation and cell killing in various MLL disease models including primary leukemia cells, while sparing normal hematopoiesis and leukemias without MLL rearrangements. Gene expression analysis on human and murine leukemic cells revealed that target genes of MLL-fusion proteins and MYC were suppressed more profoundly upon combination treatment. Our findings provide a strong rationale for a novel targeted combination therapy that is expected to improve therapeutic outcomes in patients with MLL-rearranged leukemia.

Changes in Cytokine levels related to the Immunopathogenesis of Helicobacter pylori disease. Immunological and histological effects of triple treatment (omeprazol, azytromycin, and amoxycillin)

Las enfermedades gastroduodenales causadas por H. pylori son consecuenciade una inapropiada respuesta inmunitaria del huésped. Los objetivosdel presente estudio han sido evaluar: 1) niveles séricos de citocinasen pacientes infectados o no con H. pylori y la relación de los primeroscon la inmunopatogénesis de las lesiones en la mucosa gástrica y duodenalcausada por este agente; 2) cambios en los niveles de citocinas posterioresal tratamiento y relacionados con algunas alteraciones histológicas.Se estudiaron 40 pacientes ambulatorios (edad media 68.7 años; 59-80 años),de ambos sexos, con diagnóstico clínico y endoscópico de úlcera gástrica,úlcera duodenal y gastritis erosiva y/o lesiones duodenales. Se diagnosticóH. pylori en muestras de tejido gástricas y duodenales por el Test de laUreasa rápido, exámenes histológicos y cultivo de tejido. La sensibilidadantibiótica se determinó por la Técnica Elipsométrica, para evaluar la concentracióninhibitoria mínima (CIM) en g.ml–1 de azytromycina y amoxycilina.Se evaluaron los niveles séricos de IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ y TGF-βantes y después del tratamiento. Los pacientes con diagnóstico confirmadode infección por H. pylori fueron tratados con omeprazol, amoxycilinay azitromycina. Aquellos no infectados con H. pylori sólo recibieron omeprazol.Se detectó una diferencia significativa en los niveles de todas lascitocinas entre los pacientes H. pylori (+) y H. pylori (-) (p<0.01). Se determinaronniveles significativamente menores de IL-2 (p<0.05) e IFN-γ ymayores de IL-4, IL-10 y TGFβ en pacientes H.pylori (+) comparados conlos de pacientes H. pylori (-)(p<0.01). También las diferencias fueron significativasentre las determinaciones pre y post tratamiento de los pacientesH.pylori (+) (p<0.01). La eficacia del tratamiento empleado se evidenciótanto por los valores de las citocinas evaluadas así como en la reversión lasalteraciones histológicos observadas antes de la terapia

Gastroduodenal diseases caused by Helicobacter pylori are a consequenceof an inappropriate host's immune response This study aims toevaluate: 1) cytokine serum levels in H. pylori infected patients and itsrelationship with the immunopathogenesis of the gastric and duodenalmucosa lesions caused by this agent; 2) the immunological changes thatcould be detected after treatment and linked to some histological alterationsForty ambulatory patients (mean age 68.7 years; 59-80 years), bothsexes with clinical and endoscopical diagnosis of gastric ulcer, duodenalulcer or erosive gastric and/or duodenal lesions, were studied. H. pyloriwas diagnosed in gastric and duodenal tissue samples by urease rapidtest, histological examination and tissue culture. Antibiotic sensitivitytests by the ellipsometric technique was performed to determine the minimalinhibitory concentration (MIC) in g.ml–1 of azytromycin, and amoxycillin.The serum levels of IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ and TGF-β were assessedbefore and after treatment. Patients with confirmed diagnosis of H.pylori infection were treated with omeprazol, amoxycillin and azitromycin.H. pylori non infected patients only received omeprazol. A significantdifference was detected in cytokine levels between H. pylori (+) (n=24)and H. pylori (-) (n=16) patients (p<0.01) In H. pylori (+) patients IL-2(p<0.05) and IFNγ levels were lower and IL-4, IL-10 and TGF-β were higherwhen compared with H. pylori (-) subjects (p<0.01). Pre and post treatmentassessments were also significantly different (p<0.01). The employedtreatment efficiency was expressed not only on cytokine values butalso on the reversion of the histological changes

Changes in Cytokine levels related to the Immunopathogenesis of Helicobacter pylori disease. Immunological and histological effects of triple treatment (omeprazol, azytromycin, and amoxycillin)

Las enfermedades gastroduodenales causadas por H. pylori son consecuencia de una inapropiada respuesta inmunitaria del huésped. Los objetivos del presente estudio han sido evaluar: 1) niveles séricos de citocinas en pacientes infectados o no con H. pylori y la relación de los primeros con la inmunopatogénesis de las lesiones en la mucosa gástrica y duodenal causada por este agente; 2) cambios en los niveles de citocinas posteriores al tratamiento y relacionados con algunas alteraciones histológicas.Se estudiaron 40 pacientes ambulatorios (edad media 68.7 años; 59-80 años),de ambos sexos, con diagnóstico clínico y endoscópico de úlcera gástrica,úlcera duodenal y gastritis erosiva y/o lesiones duodenales. Se diagnosticó H. pylori en muestras de tejido gástricas y duodenales por el Test de la Ureasa rápido, exámenes histológicos y cultivo de tejido. La sensibilidad antibiótica se determinó por la Técnica Elipsométrica, para evaluar la concentración inhibitoria mínima (CIM) en g.ml–1 de azytromycina y amoxycilina. Se evaluaron los niveles séricos de IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ y TGF-β antes y después del tratamiento. Los pacientes con diagnóstico confirmado de infección por H. pylori fueron tratados con omeprazol, amoxycilinay azitromycina. Aquellos no infectados con H. pylori sólo recibieron omeprazol.Se detectó una diferencia significativa en los niveles de todas las citocinas entre los pacientes H. pylori (+) y H. pylori (-) (p<0.01). Se determinaronniveles significativamente menores de IL-2 (p<0.05) e IFN-γ ymayores de IL-4, IL-10 y TGFβ en pacientes H.pylori (+) comparados conlos de pacientes H. pylori (-)(p<0.01). También las diferencias fueron significativas entre las determinaciones pre y post tratamiento de los pacientes H.pylori (+) (p<0.01). La eficacia del tratamiento empleado se evidenció tanto por los valores de las citocinas evaluadas así como en la reversión las alteraciones histológicos observadas antes de la terapia (AU)

Gastroduodenal diseases caused by Helicobacter pylori are a consequence of an inappropriate host's immune response This study aims to evaluate: 1) cytokine serum levels in H. pylori infected patients and its relationship with the immunopathogenesis of the gastric and duodenalmucosa lesions caused by this agent; 2) the immunological changes that could be detected after treatment and linked to some histological alterations Forty ambulatory patients (mean age 68.7 years; 59-80 years), both sexes with clinical and endoscopical diagnosis of gastric ulcer, duodenalulcer or erosive gastric and/or duodenal lesions, were studied. H. pyloriwas diagnosed in gastric and duodenal tissue samples by urease rapidtest, histological examination and tissue culture. Antibiotic sensitivitytests by the ellipsometric technique was performed to determine the minimalinhibitory concentration (MIC) in g.ml–1 of azytromycin, and amoxycillin.The serum levels of IL-2, IL-4, IL-10, IFN-γ and TGF-β were assessed before and after treatment. Patients with confirmed diagnosis of H.pylori infection were treated with omeprazol, amoxycillin and azitromycin.H. pylori non infected patients only received omeprazol. A significant difference was detected in cytokine levels between H. pylori (+) (n=24)and H. pylori (-) (n=16) patients (p<0.01) In H. pylori (+) patients IL-2(p<0.05) and IFNγ levels were lower and IL-4, IL-10 and TGF-β were higher when compared with H. pylori (-) subjects (p<0.01). Pre and post treatment assessments were also significantly different (p<0.01). The employed treatment efficiency was expressed not only on cytokine values but also on the reversion of the histological c (AU)

Adenocarcinoma de la vesícula biliar / Adenocarcinoma of gallbladder

El adenocarcinoma de la vesícula biliar es el carcinoma más frecuente de las vías biliares extrahepáticas, ocupa el quinto lugar entre las neoplasias malignas del aparato digestivo y representa entre el 2 por ciento al 4 por ciento del total de tumores malignos. (1,2). Se destaca la asociación entre el carcinoma de la vesícula biliar y la litiasis vesicular en un 50 por ciento al 100 por ciento de los casos, por ello debe esperarse que un 3 por ciento de las vesículas operadas por litiasis puedan tener tambien un cáncer. Esta incidencia aumenta significativamente con la edad llegando al 10 por ciento en pacientes mayores de 65 años, aunque con variaciones regionales (3,4). Se presenta en éste trabajo la experiencia con 216 adenocarcinomas de la vesícula biliar en una población definida con posibilidades de seguimiento. Se analizan incidencia en relación al número de colecistectomías, aspectos clínicos de importancia, valor de los métodos de diagnóstico, presentación de una modificación del TNM, valoración del tratamiento efectuado y se presenta la sobrevida actuarial por estadío

Adenocarcinoma de la vesícula biliar / Adenocarcinoma of gallbladder

El adenocarcinoma de la vesícula biliar es el carcinoma más frecuente de las vías biliares extrahepáticas, ocupa el quinto lugar entre las neoplasias malignas del aparato digestivo y representa entre el 2 por ciento al 4 por ciento del total de tumores malignos. (1,2). Se destaca la asociación entre el carcinoma de la vesícula biliar y la litiasis vesicular en un 50 por ciento al 100 por ciento de los casos, por ello debe esperarse que un 3 por ciento de las vesículas operadas por litiasis puedan tener tambien un cáncer. Esta incidencia aumenta significativamente con la edad llegando al 10 por ciento en pacientes mayores de 65 años, aunque con variaciones regionales (3,4). Se presenta en éste trabajo la experiencia con 216 adenocarcinomas de la vesícula biliar en una población definida con posibilidades de seguimiento. Se analizan incidencia en relación al número de colecistectomías, aspectos clínicos de importancia, valor de los métodos de diagnóstico, presentación de una modificación del TNM, valoración del tratamiento efectuado y se presenta la sobrevida actuarial por estadío (AU)

Cáncer de la vesícula biliar. Nuestra experiencia de 252 casos y propuesta de una nueva estadificación / Carcinoma of the gallbladder. Report of 252 cases

Desde octubre de 1982 a diciembre de 1995 se realizaron 3571 operaciones biliares y se diagnosticaron 252 carcinomas de vesícula (siete por ciento).Ochenta por ciento fueron mujeres y la edad promedio fue de 71 años (rango de 40-91).Noventa por ciento de los pacientes presentaron litiasis asociada y treinta y cuatro por ciento demora en el tratamiento de la litiasis.Síntomas y signos más frecuentes fueron dolor abdominal (noventa por ciento),ictericia (cuarenta y cinco por ciento),naúseas y vómitos (treinta y seis por ciento),pérdida de peso (treinta por ciento).La correlación ecográfica fue buena con la presencia de litiasis,dilatación de los conductos biliares, engrosamiento de la pared vesicular y masa abdominal.La tomografía axial computada fue importante en matástasis hepáticas e invasión de estructuras adyacentes.El diagnóstico preoperatorio de cáncer vesicular fue realizado en 76 pacientes (treinta por ciento) y veinte por ciento fueron operados como colecistitis agudas.doce por ciento fueron resecados con cirugía radical.el tipo histológico más frecuente fue el adenocarcinoma (noventa y cuatro por ciento).Se presenta una estadificación TNM modificada.La sobrevida para el estadío 0-1 fue ochenta por ciento a 5 años, para el estadío II:cuarenta por ciento;III:treinta por ciento y para el estadío IV :cero

Cáncer de la vesícula biliar. Nuestra experiencia de 252 casos y propuesta de una nueva estadificación / Carcinoma of the gallbladder. Report of 252 cases

Desde octubre de 1982 a diciembre de 1995 se realizaron 3571 operaciones biliares y se diagnosticaron 252 carcinomas de vesícula (siete por ciento).Ochenta por ciento fueron mujeres y la edad promedio fue de 71 años (rango de 40-91).Noventa por ciento de los pacientes presentaron litiasis asociada y treinta y cuatro por ciento demora en el tratamiento de la litiasis.Síntomas y signos más frecuentes fueron dolor abdominal (noventa por ciento),ictericia (cuarenta y cinco por ciento),naúseas y vómitos (treinta y seis por ciento),pérdida de peso (treinta por ciento).La correlación ecográfica fue buena con la presencia de litiasis,dilatación de los conductos biliares, engrosamiento de la pared vesicular y masa abdominal.La tomografía axial computada fue importante en matástasis hepáticas e invasión de estructuras adyacentes.El diagnóstico preoperatorio de cáncer vesicular fue realizado en 76 pacientes (treinta por ciento) y veinte por ciento fueron operados como colecistitis agudas.doce por ciento fueron resecados con cirugía radical.el tipo histológico más frecuente fue el adenocarcinoma (noventa y cuatro por ciento).Se presenta una estadificación TNM modificada.La sobrevida para el estadío 0-1 fue ochenta por ciento a 5 años, para el estadío II:cuarenta por ciento;III:treinta por ciento y para el estadío IV :cero

Sindrome Kid (Queratitis-ictiosis-sordera) con poromas ecrinos multiples / Kid syndrome (keratitis-icthyosis-deafness) with multiple ecrine poromas

El acrostico Kid enfatiza las caracteristicas del sindrome:K:queratitis,I:ictiosis,D:sordera. Algunos pacientes tienen ademas,infeciones cutaneas severas y epiteliomas espinocelulares. Presentamos una enferma de 24 anios que concurre a nuestro servicio desde los 8 con ictiosis,sordera congenita neurosensorial,candidiasis mucocutanea cronica y alteraciones visuales. Desde hace 5 anios aparecen multiples tumores diagnosticados histologicamente como poromas ecrinos. El motivo de esta presentacion,la segunda en la literatura castellanay la trigesimo quinta mundial,es que no encontramos descriptos poromas ecrinos en la misma

Sindrome Kid (Queratitis-ictiosis-sordera) con poromas ecrinos multiples / Kid syndrome (keratitis-icthyosis-deafness) with multiple ecrine poromas

El acrostico Kid enfatiza las caracteristicas del sindrome:K:queratitis,I:ictiosis,D:sordera. Algunos pacientes tienen ademas,infeciones cutaneas severas y epiteliomas espinocelulares. Presentamos una enferma de 24 anios que concurre a nuestro servicio desde los 8 con ictiosis,sordera congenita neurosensorial,candidiasis mucocutanea cronica y alteraciones visuales. Desde hace 5 anios aparecen multiples tumores diagnosticados histologicamente como poromas ecrinos. El motivo de esta presentacion,la segunda en la literatura castellanay la trigesimo quinta mundial,es que no encontramos descriptos poromas ecrinos en la misma

Cerebral ventricular enlargement. Chronic alcoholics examined by computerized tomography.

Computerized tomography was used to measure cerebral ventricular size in hospitalized alcoholic patients, all of whom had evidence of liver disease. Twelve alcoholic patients with neurologic symptoms such as withdrawal seizures, neuropathy, and drug overdose were included. All these patients had normal results from the mental status examinations by the time of discharge. Alcoholic patients had a much higher mean ventricular size compared to 60 control patients. One third of the alcoholics had markedly enlarged ventricles as opposed to only one of the 60 controls.